Độc Tính Ngoài Lâm Sàng của Omeprazole

Omeprazole và Khả Năng Gây Ung Thư, Đột Biến, Ảnh Hưởng đến Khả Năng Sinh Sản

Trong hai nghiên cứu về khả năng gây ung thư kéo dài 24 tháng trên chuột cống, omeprazole với liều hàng ngày từ 1,7, 3,4, 13,8, 44 và 140,8 mg/kg/ngày (khoảng 0,4 đến 34 lần liều dùng cho người là 40 mg/ngày, dựa trên diện tích bề mặt cơ thể) đã tạo ra các khối u carcinoid tế bào ECL dạ dày theo cách phụ thuộc vào liều ở cả chuột cống đực và cái; tỷ lệ tác dụng này cao hơn rõ rệt ở chuột cống cái, vốn có nồng độ omeprazole trong máu cao hơn. Khối u carcinoid dạ dày hiếm khi xảy ra ở chuột cống không được điều trị. Ngoài ra, tăng sản tế bào ECL có mặt ở tất cả các nhóm được điều trị của cả hai giới. Trong một trong những nghiên cứu này, chuột cống cái được điều trị với 13,8 mg omeprazole/kg/ngày (khoảng 3,4 lần liều dùng cho người là 40 mg/ngày, dựa trên diện tích bề mặt cơ thể) trong một năm, và sau đó được theo dõi thêm một năm nữa mà không dùng thuốc. Không thấy khối u carcinoid ở những con chuột cống này. Tỷ lệ tăng sản tế bào ECL liên quan đến điều trị đã được quan sát thấy vào cuối năm đầu tiên (94% được điều trị so với 10% đối chứng). Đến năm thứ hai, sự khác biệt giữa chuột cống được điều trị và đối chứng nhỏ hơn nhiều (46% so với 26%) nhưng vẫn cho thấy tăng sản nhiều hơn ở nhóm được điều trị. Ung thư biểu mô tuyến dạ dày đã được thấy ở một con chuột cống (2%). Không thấy khối u tương tự ở chuột cống đực hoặc cái được điều trị trong hai năm. Đối với dòng chuột cống này, không có khối u tương tự nào được ghi nhận trong lịch sử, nhưng một phát hiện chỉ liên quan đến một khối u thì khó giải thích. Trong một nghiên cứu độc tính kéo dài 52 tuần trên chuột cống Sprague-Dawley, u sao bào não đã được tìm thấy ở một số ít con đực được dùng omeprazole với liều 0,4, 2 và 16 mg/kg/ngày (khoảng 0,1 đến 3,9 lần liều dùng cho người là 40 mg/ngày, dựa trên diện tích bề mặt cơ thể). Không quan sát thấy u sao bào ở chuột cống cái trong nghiên cứu này. Trong một nghiên cứu khả năng gây ung thư kéo dài 2 năm trên chuột cống Sprague-Dawley, không tìm thấy u sao bào ở con đực hoặc con cái ở liều cao 140,8 mg/kg/ngày (khoảng 34 lần liều dùng cho người là 40 mg/ngày dựa trên diện tích bề mặt cơ thể). Một nghiên cứu khả năng gây ung thư kéo dài 78 tuần trên chuột nhắt với omeprazole không cho thấy sự gia tăng tỷ lệ khối u, nhưng nghiên cứu này không mang tính kết luận. Một nghiên cứu khả năng gây ung thư kéo dài 26 tuần trên chuột nhắt chuyển gen p53 (+/-) không cho kết quả dương tính.

Omeprazole dương tính với tác dụng gây đột biến nhiễm sắc thể trong xét nghiệm lệch bội nhiễm sắc thể tế bào lympho người in vitro, trong một trong hai xét nghiệm vi nhân chuột nhắt in vivo, và trong xét nghiệm lệch bội nhiễm sắc thể tế bào tủy xương in vivo. Omeprazole âm tính trong xét nghiệm Ames in vitro, xét nghiệm đột biến hướng tế bào lymphoma chuột nhắt in vitro, và xét nghiệm tổn thương DNA gan chuột cống in vivo.

Omeprazole ở liều uống lên đến 138 mg/kg/ngày ở chuột cống (khoảng 34 lần liều uống cho người là 40 mg dựa trên diện tích bề mặt cơ thể) được phát hiện là không có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản và hiệu suất sinh sản.

Trong các nghiên cứu khả năng gây ung thư kéo dài 24 tháng trên chuột cống, sự gia tăng đáng kể liên quan đến liều của các khối u carcinoid dạ dày và tăng sản tế bào ECL đã được quan sát thấy ở cả động vật đực và cái. Khối u carcinoid cũng đã được quan sát thấy ở chuột cống bị cắt đáy vị hoặc điều trị lâu dài với các thuốc ức chế bơm proton khác hoặc liều cao thuốc đối kháng thụ thể H2.